O melanoma é uma forma particularmente agressiva de câncer de pele

Uma nova pesquisa encontra um gene mutante que ajuda o melanoma a derrotar os limites normais de replicação repetida

Uma característica definidora das células cancerosas é sua imortalidade . Normalmente, as células normais são limitadas no número de vezes que podem se dividir antes de parar de crescer. As células cancerosas, no entanto, podem superar essa limitação para formar tumores e contornar a “mortalidade” continuando a se replicar.

Os telômeros desempenham um papel essencial na determinação de quantas vezes uma célula pode se dividir. Essas sequências repetitivas de DNA estão localizadas nas extremidades dos cromossomos, estruturas que contêm informações genéticas. Nas células normais, as rodadas contínuas de replicação encurtam os telômeros até que se tornem tão curtos que eventualmente acionam a célula para parar de se replicar. Em contraste, as células tumorais podem manter o comprimento de seus telômeros ativando uma enzima chamada telomerase que reconstrói os telômeros durante cada replicação.

Os telômeros são capas protetoras nasextremidades dos cromossomos  FancyTapis/iStock via Getty Images Plus 

A telomerase é codificada por um gene chamado TERT , um dos genes mais frequentemente mutados no câncer. As mutações TERT fazem com que as células produzam um pouco de telomerase e acredita-se que ajudem as células cancerígenas a manter seus telômeros longos, embora se repliquem em altas taxas. O melanoma , uma forma agressiva de câncer de pele, é altamente   dependente da telomerase para crescer, e     três quartos  de todos os melanomas adquirem mutações na telomerase.  Essas mesmas mutações TERT também ocorrem em outros  tipos de câncer .

Inesperadamente, os pesquisadores descobriram que as mutações TERT poderiam explicar apenas parcialmente a longevidade dos telômeros no melanoma. Embora as mutações TERT tenham de fato estendido a vida útil das células, elas não as tornaram imortais. Isso significa que deve haver algo mais que ajude a telomerase a permitir que as células cresçam descontroladamente. Mas o que esse “segundo hit” pode ser não está claro.

Somos pesquisadores que estudam o papel dos telômeros na saúde humana e em doenças como o câncer no Alder Lab da Universidade de Pittsburgh. Ao investigar as maneiras pelas quais os tumores mantêm seus telômeros, nós e nossos colegas encontramos outra peça do quebra-cabeça: outro gene associado aos telômeros no melanoma.

Imortalidade celular ganha impulso

Nossa equipe se concentrou no melanoma porque esse tipo de câncer está ligado a pessoas com telômeros longos . Examinamos dados de sequenciamento de DNA de centenas de melanomas, procurando mutações em genes relacionados ao comprimento dos telômeros.

Identificamos um conjunto de mutações em um gene chamado TPP1 . Esse gene codifica uma das seis proteínas que formam um complexo molecular chamado abrigo , que reveste e protege os telômeros. Ainda mais interessante é o fato de que o TPP1 é conhecido por ativar a telomerase . Identificar a conexão do gene TPP1 com os telômeros do câncer foi, de certa forma, óbvio. Afinal, foi há mais de uma década que os pesquisadores mostraram que o TPP1 aumentaria a atividade da telomerase.

Testamos se um excesso de TPP1 poderia tornar as células imortais. Quando introduzimos apenas proteínas TPP1 nas células, não houve alteração na mortalidade celular ou no comprimento dos telômeros. Mas quando introduzimos as proteínas TERT e TPP1 ao mesmo tempo, descobrimos que elas trabalhavam sinergicamente para causar um alongamento significativo dos telômeros.

Para confirmar nossa hipótese, inserimos mutações TPP1 em células de melanoma usando a edição do genoma CRISPR-Cas9. Vimos um aumento na quantidade de proteína TPP1 que as células produziram e um aumento subsequente na atividade da telomerase. Finalmente, voltamos aos dados de sequenciamento de DNA e descobrimos que 5% de todos os melanomas têm uma mutação em TERT e TPP1. Embora esta ainda seja uma proporção significativa de melanomas, provavelmente existem outros fatores que contribuem para a manutenção dos telômeros neste câncer.

Nossas descobertas implicam que o TPP1 é provavelmente uma das peças do quebra-cabeça que faltam para aumentar a capacidade da telomerase de manter os telômeros e apoiar o crescimento e a imortalidade do tumor.

Tornando o câncer mortal

Saber que o câncer usa esses genes em sua replicação e crescimento significa que os pesquisadores também podem bloqueá-los e potencialmente impedir o alongamento dos telômeros e tornar as células cancerígenas mortais. Esta descoberta não só dá aos cientistas outro caminho potencial para o tratamento do câncer, mas também chama a atenção para uma classe subestimada de mutações fora dos limites tradicionais dos genes que podem desempenhar um papel no diagnóstico do câncer.

Por Pattra Chun On
Ph.D. Candidato em Saúde Ambiental e Ocupacional, University of Pittsburgh Health Sciences

Jonathan Alder
Professor Assistente de Medicina, University of Pittsburgh Health Sciences

Originalmente publicado por: The Conversation